​宫颈癌一直是全球主要公共卫生问题之一,而持续的HPV病毒感染,是宫颈癌的核心诱因。

经过葛兰素史克、默沙东等药企们多年的努力,HPV疫苗最终面世,让全球女性得以有效防护高危HPV病毒带来的伤害。与此同时,这些药企也依靠HPV疫苗赚取了丰厚的回报。

创新之路无止境。尽管疫苗已经面世,但受限于普及率等多种因素,HPV病毒依然困扰着广大女性。事实上,在持续的HPV病毒感染进展到宫颈癌之前,还有被称为宫颈癌前病变的阶段,如果能把握这段10年左右的“窗口期”进行有效筛查、干预和治疗,蕴藏着巨大的市场潜力。

就全球现状来看,针对宫颈癌前病变,仅手术治疗这一手段,但手术侵入性强、存在早产流产等副作用风险。

全球都亟需一款非手术治疗产品以针对宫颈癌前病变,巨大的临床未满足需求,一直鞭策着药企们加快研发的步伐。如今,事情正在往有利的方向前进。

8月9日,科创板上市公司亚虹医药(688176)宣布,其针对高危宫颈癌前病变的光动力治疗产品希维她,已经完成全球三期临床受试者入组工作。

这也意味着,或许我们很快就能迎来一款非手术治疗宫颈癌前病变的有力武器,一场竞速赛已经开始。

1、顺利完成全球临床患者入组背后,是急迫的临床需求

创新药研发,低垂的果子固然触手可及,但除了研发时间占优势,后续环节难度逐级递增,进度稍慢,在临床环节可能连患者都招募不上。

高处的果子则完全相反,虽然一开始就是hard模式,但因为临床需求急迫,后续推进阻力则会逐级递减,甚至开启加速度。

在疫情和战争等因素干扰的前提下,希维她仍顺利完成全球三期临床患者招募工作背后,主要是因为临床需求颇为急迫。

如今我们谈到宫颈癌,首先会想到HPV疫苗。的确,作为第一道防线,HPV疫苗保护率出色,可以很大程度上避免女性遭受宫颈癌侵扰,但这依然不够。

最关键的问题是疫苗普及时间。以国内情况为例,根据国家常规免疫报表数据,2018—2020年,各地报告HPV疫苗接种数分别为341.7万、675.3万、1227.9万剂次,疫苗接种数量逐年上升,但我国适龄女性HPV疫苗接种率处于较低水平。[8]

按照上述HPV疫苗接种数据测算,截至2020年国内完成全程三针免疫接种的,累计不到1000万人。而依据第六次人口普查数据,国内适龄女性(9-45岁)达3.81亿人。算下来,HPV疫苗渗透率不足3%。

要提高疫苗接种率是一个极长期工程。按照国内首个HPV疫苗专家共识《消除子宫颈癌之HPV疫苗应用广东专家共识》,专家测算,乐观情况下,2050年广东才能完成初步消灭宫颈癌的目标[2],更不要说其它经济发展水平不如广东的省市。

在疫苗普及效率之外,加上难以覆盖全部亚型、接种年龄限制、产能不足等诸多因素限制,HPV病毒依然困扰着全球广大女性。加泰罗尼亚肿瘤研究所和国际癌症研究机构最新研究报告显示,2019年全球HPV感染率高达9.9%[1]。

不同地区会有所差异,但就目前来看,我国由于疫苗接种普及较晚等因素,HPV感染率高于全球平均水平。2019年一项纳入170万女性的流行病学调查显示,总人群HPV感染率为15.54% [2]。

所幸的是,HPV病毒感染导致的宫颈癌,是一个循序渐进的过程。HPV持续感染,首先会导致低级别鳞状上皮内病病变,接着进阶到高级别鳞状上皮内病变,最后才有可能演变成宫颈癌。

根据《中国子宫颈癌筛查及异常管理相关问题专家共识》,这一周期通常需要10年以上时间。也就是说,只要发现及时,并对宫颈病变,尤其是高级别宫颈上皮内病变进行准确、规范的治疗,依然可以有效预防宫颈癌。

但不幸的是,针对高危宫颈癌前病变,目前全球范围内治疗手段极为有限,只有手术治疗一种方式。虽然手术治疗效果较好,但存在三个主要问题。

其一,侵入性强,患者依从性较低。手术虽不复杂,但涉及切除病变组织、止血等过程,会对患者带来身心不适;

其二,存在小概率不可逆的副作用。手术治疗有一定概率会引发宫颈器质性损伤,或将进一步引起早产、流产等生育功能方面的后遗症。

根据一项针对全球69项临床的回顾性研究,接受手术治疗高危宫颈癌前病变的女性,早产风险增加1倍,达到10.7%[3]。对于有生育需求的女性来说,手术治疗方式存在一定心理压力;

其三,无法完全清除HPV病毒,仍有病变残留或复发的可能。是否存在HPV病毒残留,主要受医生水平等结果影响。目前来看,手术治疗后的残留及复发问题,是全球都面临的困境。

一项针对全球97项研究的荟萃分析显示,总计4.4万名接受手术治疗的宫颈癌前病变治疗女性,阳性切缘的总比例高达23.1% ,残留或复发CIN2+(二级以上癌前病变)的比例为6.6% [4]。

国内也是如此。虽尚未有全国性的数据研究,但根据部分医院开展的研究来看,结论与上述分析类似。例如,一项在国内顶尖医院湖南湘雅医院开展的研究显示,接受宫颈冷刀锥切术后,高达17.05%患者的切缘为阳性,2.46%患者中发现残留/复发CIN2+ [5]。

综上,我们不难发现,手术治疗的局限性,使得宫颈癌前病变治疗领域亟需一款有效的非手术疗法。

也正是在急迫的临床需求下,希维她作为针对高危宫颈癌前病变的光动力治疗产品,全球多中心临床能够开启加速度,完成患者入组目标。

2、创新非手术治疗手段,或成50亿级单品

作为一款光动力治疗产品,希维她的核心原理是利用“蓄积光敏剂的病变细胞,在光照下会产生大量活性氧,进而凋亡、坏死”[6]。

简单来说,希维她要做的事情并不复杂,就是把药物递送到病变细胞,随后开启光照治疗模式。

如下图所示,希维她结构简单:由一个放置软膏的圆头和光照装置构成。医生将药膏(光敏剂)涂抹至器械头部后,再将器械放在患者的宫颈口上即可。

完成上述步骤后,患者便可以离开医院。因为待病变细胞充分吸收后,产品内置光源会自动打开;在完成设定时长光照后,内置光源又会自动熄灭,届时患者可自行取出装置,简单易用。

希维她通过光照的方式就可以完成整个治疗过程,能够免去患者手术的不适和后顾之忧,并且效果看起来不错:

据希维她IIb期临床试验结果,其对高级别鳞状上皮内病变具有显著治疗效果,治疗6个月后76%患者有应答,而安慰剂组应答率仅有28%[6]。

另外,其对所有HPV病毒还具有清除作用。经希维她治疗9个月后,患者HPV病毒平均清除率为58%,显著高于安慰剂组34%的清除率[6]。

使用简单、方便,并且具有较高临床价值,是支撑宫颈癌前病变的非手术治疗产品商业化预期的内生逻辑,而庞大的患者需求则是外部驱动力。

弗若斯特沙利文数据显示,2020年国内宫颈癌前病变患者规模已达到350万人。随着我国两癌(宫颈癌和乳腺癌)筛查人群的扩大,以及宫颈癌防治体系的逐步完善,宫颈癌前病变患者的检出率势必将进一步提升。

根据亚虹医药招股书,这一市场潜在规模达195.9亿。尤其当下,人口老龄化问题日益严重,国家大力提倡多生多育,此类产品的“生育力保护”特性,与国家人口战略不谋而合,在未来的商业化推广、医保谈判和市场准入方面具有想象空间。

在进入医保、渗透率达25%的乐观情况下,希维她仅在国内市场销售峰值便可达近10亿美金[6]。

国内市场便有可能支撑一款重磅炸弹产品,若有选手能够在海外突围,势必将进一步打开自身天花板。

3、全球市场争夺战,谁能率先突围?

出海,也是宫颈癌前病变非手术治疗产品的市场机遇。

如下图所示,除了美国本土,全球包括欧洲在内的区域,HPV疫苗普及率都还有较大提升空间。

2019年75个成员国HPV覆盖率估计值(图片来源:联合国儿童基金会/世界卫生组织)

就拿欧洲市场来说,在HPV疫苗自费支付的国家(大多数东欧国家)或使用共同支付模式(例如法国)的国家,覆盖率一直低于30%[7]。

即便在HPV疫苗接种率较高的情况下,非手术治疗产品依然是疫苗之外的强力补充。上述数字意味着,即便是在海外发达国家,对于非手术治疗产品的需求也将同样旺盛。

更重要的是,目前全球范围内这一领域并未有太多竞争者入局。根据美国临床信息网站ClinicalTrials.gov披露的信息,包括亚虹医药在内,仅有两款针对宫颈癌前病变的非手术治疗产品进入三期临床阶段。

另外一款产品由Inovio制药研发,但其产品设计与希维她略有差异。如下图所示,该产品给药方式为肌内注射。相比于希维她,依从性或许略有劣势。

当然,这两款产品相对现有手术治疗手段来说,都已经是革命性产品。谁能率先获批拿到入场券,都有机会拿下更多增量市场,进而释放更大业绩弹性。

这大概率也是亚虹医药推进全球临床的目的所在。目前,亚虹医药在德国、捷克等多个国家推进三期临床试验。

回到国内来看,未来出海队伍或许还会扩大。当前国内药企中,复旦张江也在研发宫颈癌前病变的光动力治疗产品,但进度稍慢,目前还在国内二期临床阶段。

只不过,海外从来不是创新药的避风港,而是试炼场。过去一年来,国内创新药一度被出海失利的阴影笼罩,从康弘药业的康柏西普,到万春生物的普那布林,信达生物PD-1的暂时折戟……

背后的核心原因不外乎,创新药企出海没有捷径可走,临床地点、格局和终点,都要向海外看齐。而这极度考验药企的全球化能力,挑战可谓巨大。

要想真正在全球舞台脱颖而出,注定只会有少数药企能够成功。但也正是由于稀缺性,那些“少部分”能够成功的药企,无疑才是最值得我们关注的。

资料来源:

[1]《Human Papillomavirus and Related Diseases Repor》,2019年9月,文献链接:
https://hpvcentre.net/statistics/reports/XWX.pdf

[2]《消除子宫颈癌之HPV疫苗应用广东专家共识》,2021年9月,文献链接:

http://rs.yiigle.com/CN431274202109/1340029.htm

[3]《Obstetric outcomes after conservative treatment for cervical intraepithelial lesions and early invasive disease》,2017年11月,文献链接:

https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD012847/full

[4]《Incomplete excision of cervical precancer as a predictor of treatment failure: a systematic review and meta-analysis》,2017年11月,文献链接:

https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(17)30700-3/fulltext

[5]《宫颈冷刀锥切术后切缘阳性患者的治疗策略——中国7年回顾性研究》,2021年3月,文献链接:https://obgyn.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ijgo.13683

[6]《亚虹医药科创板上市招股书》,2021年11月,文献链接:

http://static.sse.com.cn/stock/information/c/202112/5f5df322f3c749459b1ce4f52080bf41.pdf

[7]《Human papillomavirus vaccination coverage, policies, and practical implementation across Europe》,2020年2月,文献链接:

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0264410X19316354

[8]《国家卫健委:重点推动条件成熟地区免费接种HPV疫苗》,2022年7月,新闻链接:

https://baijiahao.baidu.com/s?id=1738281028682556150&wfr=spider&for=pc