如果说，2020年是新冠疫苗主场的话，那时至今日，则是口服药的天下。毕竟，单凭疫苗，我们很难对抗狡诈的新冠病毒，疫苗+口服药才能构建坚固的防线。

 

小分子药物还有着价格低、可及性好、对变异株有效等多重优点，难怪大家将其视为“新冠终结者”、“人民的希望”。这也是为什么，默沙东、辉瑞的口服药获批上市后，订单便接到手软。

 

目前，不管是国内还是海外，口服药都是稀缺品，这也留给诸多后来者，包括国内药企大展拳脚的机会。

 

这两天，我发现一直关注的科兴制药，也入局了口服药领域。2月20日，公司发布公告称，获得安泰维生物新冠口服药“SHEN26”全球权益。

 

说实话，科兴制药入局新冠口服药我并不意外。从过去的经历来看，科兴制药本身就是在抗病毒领域深耕多年的“老炮儿”。

 

但这也算额外之喜。之前，我认为科兴制药短期的增长逻辑，主要是重组蛋白药物，如今新冠口服药也极有可能成为一个重磅增长引擎。

 

当然，前提是“SHEN26”在科兴制药的运作下，成为一匹黑马冲出来。那么，科兴制药的胜算大么？便要一起来看看“SHEN26”的履历了。

 

1、新一代新冠口服特效药

 

从机制来看，“SHEN26”颇为值得期待。单纯看代号，大家可能有点懵。实际上，“SHEN26”来头不小。要了解这一点，还得从瑞德西韦说起。

作为吉利德研发的全球首款新冠特效药，2020年、2021年两年，瑞德西韦累计销售额超80亿美金。

 

瑞德西韦的机制并不复杂。新冠病毒在复制过程中，依赖一种名为RNA聚合酶（RdRps）的物质。瑞德西韦的人体代谢产物GS-441524，可以抑制病毒RdRp酶活性，终止病毒复制。

 

实际上，瑞德西韦代谢产物GS-441524合成更加方便，但由于GS-441524细胞穿透性较差，所以需要改造。

 

瑞德西韦便是在GS-441524的基础上，增加了下图左边的部分，俗称“前药基团”，解决了GS-441524的痛点。

 

图片来源：《Potency and pharmacokinetics of GS-441524 derivatives against SARS-CoV-2》

 

围绕GS-441524做文章的不仅是吉利德，还有默沙东等海外药企，以及国内的医药研发团队。这也是“SHEN26”的由来。

 

根据张绪穆团队去年10月份发表在bioRvix上的临床前研究论文《The adenosine analogue prodrug ATV006 is orally bioavailable and has potent preclinical efficacy against SARS-CoV-2 and its variants》来看，下图的ATV006，正是“SHEN26”的真面目，它的主要框架也是GS-441524。

图片来源：《The adenosine analogue prodrug ATV006 is orally bioavailable and has potent preclinical efficacy against SARS-CoV-2 and its variants》

 

从结果来看，“SHEN26”的设计非常成功。

 

在抗病毒活性方面，“SHEN26”不仅超越了瑞德西韦，还优于母体核苷GS-441524。

关于抗病毒活性，我们主要看EC50（半最大效应浓度）指标。所谓半最大效应浓度，是指能引起50%最大效应的浓度。同等条件下，数值越小，说明使用更少的量就能起到更好的效果，活性自然也就越强。

 

可以看到，瑞德西韦的EC50值为1.645，GS-441524（下图中的69-0实验组）为0.957，“SHEN26”则是0.349。对比下来，“SHEN26”抗病毒活性是母体核苷GS-441524的2.74倍。

 

图片来源：《The adenosine analogue prodrug ATV006 is orally bioavailable and has potent preclinical efficacy against SARS-CoV-2 and its variants》

 

不仅如此，“SHEN26”还有口服潜力。一款药物能否口服，我们主要看生物利用度，即口服药物由胃肠道吸收，及经过肝脏而到达体循环血液中的药量，占口服剂量的百分比。

生物利用度数值越大，说明吸收效果越好。根据药物代谢结果，“SHEN26”大鼠口服生物利用度98%，基本和静脉给药效果一样。这也为口服药的设计，提供了强力支撑。

 

图片来源：《The adenosine analogue prodrug ATV006 is orally bioavailable and has potent preclinical efficacy against SARS-CoV-2 and its variants》

 

更重要的是，从小鼠实验结果看，“SHEN26”体内抗病毒效果非常不错。

 

根据研发团队发表在bioRxiv的论文，如下图所示，“SHEN26”治疗组不仅能够降低小鼠体内的病毒载量，也能显著改善小鼠肺部炎症。

 

图片来源：《The adenosine analogue prodrug ATV006 is orally bioavailable and has potent preclinical efficacy against SARS-CoV-2 and its variants》

 

另外，“SHEN26”还有广谱性质，针对变种毒株也非常有效。在针对感染德尔塔毒株的小鼠体内试验中，250 mg/kg/day剂量下抗病毒效果显著，病毒载量下降>10000倍，治疗组小鼠体重不下降，死亡率也为0。

 

图片来源：《The adenosine analogue prodrug ATV006 is orally bioavailable and has potent preclinical efficacy against SARS-CoV-2 and its variants》

 

在针对感染德尔塔毒株的小鼠体内试验中，研究人员还列入了默沙东的口服药Molnupiravir作为对照组。上图中的EIDD-2801便是Molnupiravir。

 

根据最终数据，100 mg/kg “SHEN26”的疗效，与500 mg/kg Molnupiravir降低病毒载量的疗效相当。而更高剂量250 mg/kg“SHEN26”，战斗力更强。

 

从这些数据来看，“SHEN26”作为新冠口服药的治疗潜力值得期待。并且，与瑞德西韦相比，“SHEN26”的结构要简单得多，这意味它的合成步骤更短，未来的市场售价也可能对使用者更加友好。

 

综上，“SHEN26”有望成为新冠口服药领域不容忽视的一颗新星。

 

2、有望参与全球角逐

 

一款创新药的研发，离不开技术的支撑。“SHEN26”也是如此。这主要得益于研发团队的实力。

 

其研发团队领军人物张绪穆教授是全球化药领域的顶尖大拿，2002年就获得了美国化学会ArthurC. Cope Scholar奖，是第一位荣获此奖的中国内地科学家。

 

团队另一核心成员郭德银教授，现任中国微生物学会副理事长，专攻冠状病毒感染致病机制与免疫调控机理，病毒基因治疗与抗病毒药物筛选等。

 

去年1月份，郭德银教授团队就在国际学术期刊mBio发表了一篇《揭示冠状病毒RNA甲基化逃逸天然免疫新机制》的论文，见解独到。

 

“SHEN26”研发团队还有多位具有国家影响力的药物化学、生物、医学、临床研究人才，并且有着P3实验室等优势，这也使得“SHEN26”有参与国内，乃至全球市场角逐的潜力。

 

国内新冠口服药的研发起步较晚，目前都还处于早期临床阶段。除了真实生物的老药新用，将艾滋病药物阿兹夫定用于新冠治疗研究进展较快外，其它正统新冠口服药的研发都刚刚起步。

从这个角度来说，“SHEN26”的研发进度并不算落后。

 

至于疗效方面，正如前文所说，即便放眼全球“SHEN26”也极具看点，这或许让其能够在性能上与辉瑞的Paxlovid一较高下，在全球抗疫阵线上大放异彩。

 

3、重新审视科兴制药

 

疗效及成本等优势，是“SHEN26”角逐全球市场的支撑，但这只是前提条件，后续的开发还离不开药企的临床、商业化能力。

 

典型如BioNTech与辉瑞合作新冠疫苗研发。没有辉瑞在国际临床试验开展、上市报批和市场营销方面的经验，BioNTech很难在短时间内大获成功。

 

而科兴制药的临床和商业化能力也不弱，这还要从科兴制药的发展史说起。

 

科兴制药源于1989年成立的“深圳科兴”。彼时深圳科兴成立，肩负着时代的使命，成功开发上市国内第一个生物制剂干扰素α1b，也是科兴制药如今的核心抗病毒产品——赛若金。所以科兴制药是一家具有抗病毒药研发生产基因的公司，也是抗病毒领域的“老行家”。

 

说到“科兴”，有人可能还会混淆做疫苗的“北京科兴”和科创板的“科兴制药”，深入研究发现，这两家公司以前确有些渊源。

 

当年，科兴在产业上的布局不可谓之不大——深圳科兴、北京科兴，加之后来的山东科兴，围绕着“抗病毒”领域和重组蛋白方向排兵布阵。

 

“北京科兴”原是“深圳科兴”旗下子公司，负责研发疫苗，后来股权分离独立运营；“深圳科兴”专注抗病毒生物药，研发出第一个利用中国人基因研制的基因药物人干扰素赛若金；“山东科兴”则聚焦血液和肿瘤的基因药物包括人促红素依普定、促升白细胞白特喜等。

 

也就是说，科兴制药本质是深圳科兴的“传承”，至今已有30余年的抗病毒药物研发经历，且核心产品赛若金在短效干扰素市场的占有率已达第一。

 

在不断巩固现有干扰素α1b市场和临床优势的背景下，科兴制药还在加大研发投入，积极布局多亚型多剂型产品。目前，公司正在开展人干扰素α1b（突变）吸入溶液项目、人干扰素α2b喷雾剂项目及人干扰素α2b泡腾胶囊项目。

 

这三个项目均采用新一代的纯化工艺，能显著提升活性成分品质，目前均已完成制剂中试生产，有望进一步增强产品的市场竞争力。

 

席卷全球的新冠疫情，再次让抗病毒药物走到台前。回看人类与病毒的斗争史，从天花病毒、流感病毒，到埃博拉病毒、冠状病毒，中东呼吸综合征再到如今的新型冠状病毒，每一次病毒的蔓延，都给人类造成了重大损失。病毒最可怕之处在于变异产生的新病株，可能导致传染性增强，原有的治疗方法失效。好在，人体在与这些病毒的博弈中亦能够演变出自己的保护机制，从病毒感染那一刻，人体免疫系统就分泌出一种蛋白对抗病毒的侵袭，这种蛋白就是干扰素α。

 

而以赛若金为代表的干扰素α1b作为临床应用最广的亚型，在没有针对性疫苗或病原体特异性抗病毒药的情况下，已经在临床上被实际应用为广谱抗病毒药。

 

并且，近年来干扰素α1b适应领域不断拓宽，在儿童病毒性疾病、皮肤病毒性疾病、血液性疾病、肿瘤、成人呼吸等众多领域面临广泛的患者人群，预计市场空间将达数百亿元规模。

 

这对科兴制药而言，是更进一步的机会。公司多年来在抗病毒领域的研发积累和投入，不仅能够帮助其在未来市场竞争中继续突围，对于“SHEN26”的后续临床开发也大有裨益。

 

实际上，多年来科兴制药积累的不单是抗病毒药物的临床研发经验，还有商业化以及出海能力。

 

目前，科兴制药海外商业化渠道经营已超过20多年，覆盖30多个国家和地区，对各国的临床和注册法规，乃至后续生产流程都颇为熟悉。不久前公司接受机构调研时表示，海外现场GMP审计通过率100%。

 

无论是海外注册、合规审计，还是营销网络方面，科兴制药都有着国内绝大多数药企不具备的优势。帮助国内创新药走出去，正是科兴制药的既定战略，“SHEN26”投入它的怀抱，也在情理之中。

 

当然，科兴制药能成就“SHEN26”，“SHEN26”也能为其带来更多可能。

 

不管是生产难度，还是生产成本，小分子药物都比中和抗体更有优势。也正因此，小分子药物的供给也会更充足。反映到企业层面，就是“业绩”。

 

不久前辉瑞公布的财报，预计口服药Paxlovid在2022年销售额将超200亿美金。从这一点来说，“SHEN26”未来的前景也不容小觑。

 

更重要的是，口服药不会让新冠立刻消失。随着口服药的陆续登场，新冠极有可能流感化。参考流感市场，疫苗和口服药的市场需求将会持续存在。

 

据西南证券预计，未来全球口服新冠药物市场规模为数十亿至上百亿美元。这也意味着，“SHEN26”会让公司长期受益。

 

根据合作协议，科兴制药享有“SHEN26”全球权益，虽然需要根据年净销售额，向安泰维生物支付一定比例的销售提成费，并在达到一定金额后支付商业化奖励。但根据全球医药行业的合作条款，这一支付比例一般不会太高。也就是说 “SHEN26”大部分的商业化收入将归于科兴制药。

 

新冠口服药的造富能力，或将助力科兴制药成为更具竞争力的药企。

 

巨量的资金储备，对任何一家药企的研发推进，以及收购都会带来显著帮助。参考海外市场，因为一款重磅产品，最终成长为医药巨头的例子并不罕见，例如再生元、安进等。一旦“SHEN26”运作成功，科兴制药复制这一发展轨迹也不无可能。

 

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